本文为转化医学网原创，作者：Sophia

导读：缺乏肿瘤浸润性 T 淋巴细胞和并发的 T 细胞功能障碍已被确定为胶质母细胞瘤 （GBM） 免疫治疗耐药性的主要原因。在肿瘤微环境 （TME） 中上调 CXCL10 是一种很有前途的免疫治疗方法，可潜在地增加肿瘤浸润 T 细胞并增强 T 细胞活性，但缺乏有效的递送方法。

近日，中山大学沈君教授团队在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“CXCL10 and Nrf2-upregulated mesenchymal stem cells reinvigorate T lymphocytes for combating glioblastoma”的研究论文，研究发现MRI 引导下 CXCL10 和 Nrf2 过表达的 MSC 瘤周给药可以通过活化 TME 内的 T 淋巴细胞来显著限制 GBM 的生长。CXCL10-Nrf2-FTH-MSC移植与ICB治疗的联合应用为治疗GBM提供了一种潜在的有效方法。

https://jitc.bmj.com/content/11/12/e007481?rss=1

研究背景

01

胶质母细胞瘤 （GBM） 是最普遍和最严重的脑肿瘤类型，几乎占所有原发性中枢神经系统 （CNS） 恶性肿瘤的一半。尽管手术切除、放疗、化疗以及最近提出的靶向治疗或肿瘤治疗领域有所改善，但GBM仍然因其糟糕的预后而臭名昭著，中位生存期不到2年，5年生存率极低（<10%）。

免疫疗法利用宿主的免疫系统来对抗癌症，在过去十年中在广泛的恶性肿瘤中取得了重大的临床进展，这也刺激了对其在GBM中潜在用途的深入研究。尽管已经有许多免疫治疗临床试验，如免疫检查点阻断（ICB）、嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法和溶瘤病毒疗法，用于治疗GBM，但很少有显示出生存率的实质性改善。肿瘤浸润淋巴细胞的缺乏和同时期的 T 细胞功能障碍被认为是 GBM 治疗耐药性的关键因素。因此，研究人员非常希望将效应 T 淋巴细胞募集到肿瘤部位并释放其全部潜力。CXCL10不仅可以促进T细胞向肿瘤部位的迁移，还可以驱动其极化为高效的效应T细胞。因此，提高肿瘤微环境 （TME） 中 CXCL10 的水平是 GBM 免疫治疗的前瞻性方法。然而，CXCL10在血液中的半衰期非常短，因此很难在大脑中达到治疗水平，且不会通过全身给药引起全身性副作用。此外，为了增强肿瘤浸润性 T 细胞并恢复 GBM 中的 T 细胞功能，需要连续和高水平的 CXCL10 递送，这也很难通过全身给药来实现。

研究进展

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在这项研究中，间充质干细胞（MSCs）用编码 Cxcl10、Nrf2（抗凋亡基因）和铁蛋白重链 （Fth） 报告基因的重组慢病毒转导，以增加其 CXCL10 分泌、TME 存活率和 MRI 可见性。在FTH-MRI引导下，将这些细胞注射到小鼠原位GL261和CT2A GBM的肿瘤外围。CT2A GBMs还进行了CXCL10-Nrf2-FTH-MSC移植联合免疫检查点阻断（ICB）的联合治疗。此后，进行体内和连续MRI、生存分析和组织学检查，以评估治疗的疗效和机制。

研究发现CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs 表现出增强的 T 淋巴细胞募集、氧化应激耐受性和铁积累。在体内FTH-MRI引导和监测下，CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs的瘤周移植显著抑制了C57BL6小鼠原位GL261和CT2A肿瘤的生长，延长了动物存活时间。虽然单独使用 ICB 没有显示出治疗效果，但与单独移植相比，CXCL10-Nrf2-FTH-MSC 移植联合 ICB 对 CT2A GBM 的抗癌作用增强。组织学研究显示，瘤周注射的CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs在TME中存活时间更长，增加了CXCL10的产生，并最终通过增加CD8 T细胞、干扰素γ细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、GzmB CTLs和Th1细胞来重塑TME，同时减少调节性T细胞（Tregs）、耗竭的CD8和耗竭的CD4 T细胞。

研究结果

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总之，在这项研究中，我们构建了转基因的 CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs，增加了 T 淋巴细胞募集、对氧化应激的耐受性和铁积累。在体内FTH-MRI引导和监测下，CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs的瘤周移植抑制了C57/BL6小鼠原位GL261和CT2A GBM肿瘤的生长，延长了小鼠的存活时间。当与ICB治疗联合使用时，CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs对CT2A GBM的治疗获益可以增强。组织学分析表明，瘤周给药的CXCL10-Nrf2-FTH-MSCs在TME中存活时间更长，增强CXCL10的产生，并最终通过增强肿瘤浸润T细胞和恢复T细胞功能来抑制GBM生长（图7）。

MRI 引导下 CXCL10 和 Nrf2 上调的间充质干细胞重振 GBM 中 T 淋巴细胞的瘤周给药示意图。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/11/12/e007481?rss=1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。